2015年6月24日 星期三

MDMA - 1




圖片一:The Shulgins and their Alchemical Angels (2010),Alex Grey繪。 
             圖中人物為亞歷山大•休金(Alexander T. Shulgin)及其妻子安•休金(Ann Shulgin),手中的是MDMA的
             分子模型,圖中還有許多休金合成出的神經驅動物質的分子結構圖。

( 圖片來源:http://alexgrey.com/art/paintings/soul/the-shulgins/ )




01

MDMA (3,4-methylenedioxy-N-methylamphetamine)最早是由德國的默克藥廠(Merck)在1912年為了要製造出一種凝血劑,在一系列化學合成步驟中所合成出的中間產物,而MDMA跟隨著整個化學合成步驟及相關合成物,一起被申請成為默克藥廠的專利,當時的化學名稱為Methylsafrylamin。由於MDMA只作為這個凝血劑合成步驟的中間產物,因此其特性並沒有特別受到科學家的檢驗和分析,在文件資料中也沒有太多關於MDMA的說明內容。長久以來有關MDMA是默克藥廠為了製造能夠抑制食慾藥物的產物,其實是錯誤的說法。







































圖片二:默克藥廠的專利權文件。
( 圖片來源:Freudenmann RW1, Oxler F, Bernschneider-Reif S. The origin of MDMA (ecstasy) revisited: the true 
                 story reconstructed from the original documents. Addiction. 2006 Sep;101(9):1241-5. )


默克藥廠享有對MDMA的專利權在1927年即宣告失效。幾位默克藥廠的科學家因為各自的研究興趣,分別在1927、1952、1959年有對MDMA進行了一些個別研究,但都沒有進一步具體的研究成果。

而在大西洋的另一端,美國軍方在冷戰時期,為了要進行諜報工作及增進審訊成效,進行了相當多的藥物實驗,尋找能夠使用的藥物,在1953年曾將MDMA連同其他七種具神經驅動效果的興奮劑、迷幻藥,進行了一系列動物試驗,檢測藥物的毒性和產生的動物行為反應,但並沒有進行MDMA後續的人體試驗。

一直到1970年,美國芝加哥街頭進行的藥物搜索中,將搜索到的藥物化驗後發現了MDMA,成為MDMA已流入街頭的最早紀錄,該藥物分析結果於1972年進行了正式發佈,不過當時尚未將MDMA列為管制藥物。




02













圖片三:亞歷山大•休金(Alexander T. Shulgin)位在自家的實驗室裡。    ( 圖片來源:http://goo.gl/B3dmXe )


亞歷山大•休金(Alexander T. Shulgin)是位生化學家,1955年自美國加州柏克萊大學取得博士學位後,進入道爾化學公司(Dow Chemical Company)工作。休金曾經研究過迷幻藥梅斯卡靈(mescaline)的化學結構,而在1960年親自使用過梅斯卡靈之後,該體驗給予休金極大的衝擊,讓休金燃起了對神經驅動(psychoactive)藥物的興趣,探索為何特定化學結構的物質足以對人的意識、感官和認知產生巨大的影響力。休金在道爾公司任職期間合成出第一個可分解的殺蟲劑,讓道爾化學公司獲利良多,因此道爾化學公司給予休金完全的研究自由,選擇他想要做的研究方向,休金便開始致力以嚴謹的科學研究方法研究神經驅動藥物,畢生合成出超過兩百種以上的藥物,並且親自試驗這些藥物的效果,除了發表許多科學文獻,也分別在1991年和1997年將自己的藥物經驗與眾多藥物的製作流程、藥物性質的資訊編輯成《PIHKAL: A Chemcial Love Story》和《TIHKAL: The Continuation》兩大本書,引起相當大的爭議。然而,休金的研究方向並不見容於道爾化學公司,因此於1966年離開道爾化學公司,而自行在家中進行獨立的研究。



圖片四:《PIHKAL: A Chemcial Love Story》和《TIHKAL: The Continuation》
( 圖片來源:http://goo.gl/jk9NRZ;https://goo.gl/i1yXe7 )


休金在1960年代便已進行了與梅斯卡靈化學結構相似的神經驅動藥物研究,包含MDA、MMDA和MDE,而休金自稱在1965年即合成出的MDMA,也與上述神經驅動藥物屬於同一類別,然而休金當時並未進一步針對MDMA進行研究。一直到1975到1976年間,根據休金的自述,他獲得來自三個人談論關於MDMA的使用經驗,因此激起他探索的興趣,自1976年9月開始親自嘗試使用MDMA。在一次的使用經驗後,休金將體驗記錄在自己的實驗札記上:

「…每個人都應該要體驗看看這個意義深遠的狀態,我感覺到全然地平靜,我的人生走到了這一刻,而此刻我感覺到我終於回到家了,我獲得完滿了…我感覺到我的內在是完全純淨的,只存在純然的歡愉。我從來沒有感受過、或相信會存在如此的美好。」



圖片五:休金的實驗室筆記,記載休金親自使用MDMA的主觀經驗。  
( 圖片來源:https://goo.gl/qYeCYt )


休金在他的著作《PIHKAL: A Chemcial Love Story》的〈MDMA〉章節,提到兩段故事。

一個五十多歲的朋友珍妮絲,到休金家請休金陪著她一起使用MDMA,想要回答一些問題。他們一起用了120毫克的MDMA,然後外出散步。珍妮絲一直沒有產生效果,直到一個小時之後,她忽然冒出了一個問題:

「Is it all right to be alive?」(翻譯功力太差,而且覺得英文原句特別有感覺,保留原文)

休金回答她:「廢話!能活著就是一個恩典!」

珍妮絲接著便墜入了MDMA的狀態,一路跑下山丘邊喊著「It is all right to be alive!」

後來休金追上珍妮絲,她說了一個自己的故事:她的母親要生下她時突然無預期地必須進行剖腹手術,而且在生產過程死亡。她直到五十多歲仍然對自己的生命是用母親的生命作為代價所換來的而感到罪惡,她進行了三年的心理治療大多在講述這個事件,但她始終無法接受「It is all right to be alive」。

過了幾個月後,珍妮絲主動聯絡休金,告訴休金她現在很好,也已經停止治療了。

另一段故事提到休金的一位朋友有次使用LSD後,因LSD的效果而陷入了困難的情結當中並感到極度驚嚇,長達數周之久。休金經過長考之後建議他的朋友嘗試使用MDMA,或許能夠修復他的情結。而那次休金與他的朋友夫妻三人一同使用了MDMA,三人毫無保留地敞開心胸真誠對話,加深了三人的友誼,而他朋友使用LSD後所面對的困境也因此而化解,他朋友形容這是一個「重生」的過程。

休金用「一扇窗戶」來形容MDMA的效果,讓人用一個不受扭曲且無所保留的視野向外看,也向內看見自己的內在。

驚訝於MDMA創造出獨特的平靜、愉悅和祛除恐懼感的效果,休金持續進行MDMA的分析、發表多篇研究文章,而更重要的一步,是休金發覺MDMA所具備的治療潛能,因此將MDMA介紹給一位榮格學派的心理治療師:里歐•澤夫(Leo Zeff)。




03

心理治療領域運用神經驅動藥物來輔助治療的歷史可追溯到1950年代,自從艾伯特霍夫曼(Albert Hofmann)於1938年合成出LSD,並在1943年意外使用到LSD而發現了LSD對意識的強大影響效果,開啟了LSD的研究風潮。心理治療專家發現LSD具有改變意識狀態、擴大感官體驗、提升認知層次、挖掘隱藏記憶的特性,當心理治療個案在治療過程使用LSD,能夠激發出許多可運用的心理素材,讓曠日廢時的治療歷程有顯著地加速成效。1950至1960年代可謂是神經驅動藥物研究的黃金年代,世界各地的心理治療專家將LSD運用在藥酒癮、焦慮症、情感障礙等等的治療上,據統計有超過一千篇的臨床研究論文發表,研究包含了四萬名治療個案,而例行的臨床治療使用LSD的情形則更為廣泛。

然而1960年代後期全球的政治與反文化運動浪潮席捲,年輕世代挑戰並企圖顛覆掌有政權者,而神經驅動藥物的使用也跨越了醫療用途的範疇,成為追求娛樂、啟發創造力、探索解放之路的重要催化劑。掌有政權者欲撲滅這片具威脅性的熊熊烈焰,必然要連同神經驅動藥物一併撲滅,作為西方領導者的美國政府在1970年幾乎將所有盛行的神經驅動藥物都列為一級管制藥物(Schedule I drug,定義為具高成癮風險、沒有醫療用途價值、在醫療人員監督下使用仍欠缺安全性),而世界各國政府也相繼跟進。即便有大量的科學文獻支持LSD具備治療價值,在有醫療人員監督下使用LSD是安全的,也欠缺證據顯示LSD的使用具成癮性,但政治力的介入直接宣告了LSD的命運,所有進行中的研究全部終止,臨床治療使用LSD也成為非法行為。然而仍有一批心理治療師轉向地下化,持續運用神經驅動藥物進行治療,而里歐•澤夫便為這個地下社群的重要領袖。





















圖片六:里歐•澤夫(Leo Zeff)    ( 圖片來源:https://goo.gl/TRKqaW )


澤夫自1961年起即開始在施行的心理治療之中使用多種神經驅動藥物,其多年的豐富經驗使得他在社群中的名聲顯赫,而即便許多神經驅動藥物遭到政府列為禁藥之後,澤夫仍持續秘密地進行著這些心理治療。由於休金擁有生物化學專業背景,澤夫會經常請休金協助確認他所獲得的各種神經驅動藥物是否為真以及純度高低,因此兩人有著密切的互動關係。

1977年,也就是休金試驗MDMA的次年,有次休金受澤夫邀請去他家作客,彼時澤夫已打算退休,正在準備要清空他的工作室,詢問休金是否要挑選一些紀念品走。休金造訪時帶了一些MDMA給澤夫,讓澤夫嘗試看看。結果數天後,澤夫打電話給休金,告訴休金他決定放棄他的退休計畫,要繼續試驗和推廣將MDMA運用在心理治療上,而澤夫在他人生的最後十年仍積極發展MDMA輔助的心理治療,直到他1988年過世為止。根據估計,受到澤夫影響而將MDMA運用在心理治療上的治療師超過四千人,而接受過MDMA心理治療的個案更高達二十萬人。不過即便MDMA在1977年到1985年間屬合法藥物,但有著1960年代LSD的慘痛經驗,心理治療社群選擇不大張旗鼓地宣揚MDMA的心理治療用途,而以低調的態度進行社群內部的交流和訊息傳遞。雖然MDMA的治療經驗不若1950到1960年代的LSD般,進行了檯面上大規模的科學研究來證實療效,但心理治療社群的多年臨床經驗,相當肯定MDMA為治療帶來極大的功效。

澤夫為MDMA取了個綽號:亞當(ADAM),字母近似於MDMA的重新排列,並且形容MDMA創造出的純真無瑕感受,就如同聖經創世紀中上帝在伊甸園裡所創造的第一人,在尚未服下禁果前的純粹狀態。還有一位精神科醫師這樣描述的:「MDMA是心靈的盤尼西林(最早發明的抗生素),只要你曾經看過盤尼西林可以辦到些什麼,你就不會放棄使用它的。」


2015年6月23日 星期二

MDMA - 2

















04

MDMA屬於苯乙胺(phenethylamine)類的化學物質。以苯乙胺的化學結構為基礎,在苯乙胺的不同原子位置上,添增上不同的原子和分子後合成出的化合物,都屬於苯乙胺類化學物質,許多皆對神經系統具有影響效果,舉例如大腦內本來便具有的重要神經傳導物質多巴胺(dopamine)、正腎上腺素(epinephrine),以及迷幻藥梅斯卡靈、2C-B、興奮劑安非他命(amphetamine)、MDA和抗憂鬱劑venlafaxine與bupropion都屬於苯乙胺類。

圖片一:從左到右分別是:苯乙胺、安非他命、甲基安非他命、梅斯卡靈。
( 圖片來源:http://goo.gl/8Vambp;http://goo.gl/dY83PW )


許多苯乙胺類化學物質對人的意識、感官、認知功能可產生迅速且強烈的變化效果,而且這些化學物質之間只在結構上有些微的差異,但造成的效果卻也差異極大,這正是休金懷抱熱情投入於苯乙胺類研究的動力所在。休金對苯乙胺類的研究最早就是以梅斯卡靈為起點,不斷合成出許多苯乙胺類物質,他在1991年出版的《PiHKAL: A Chemcial Love Story》,書名中的「PiHKAL」是「Phenethylamines I Have Known And Loved(我所知道與熱愛的苯乙胺類物質)」的縮寫,整本書所收錄的化學物質資訊都屬於苯乙胺類。




















圖片二:《PiHKAL: A Chemcial Love Story》    ( 圖片來源:http://goo.gl/jk9NRZ )


在介紹MDMA的作用機轉之前,必須先簡單介紹大腦的神經細胞是如何產生互動的。大腦由超過一百億個神經細胞所組成,神經細胞之間的互動非常繁複,但是一個個彼此分離的神經細胞要如何進行互動?首先,神經細胞的結構大致可分為三個部分:接收來自其他神經細胞訊號的樹突(dendrite)、細胞本體(cell body)、傳輸訊號給其他神經細胞的軸突(axon)。假設A神經細胞的樹突接收到訊號之後,會一路將訊號以電流的形式傳遞經過A的細胞本體再到A的軸突,而A的軸突末端會貼近但不會連接上B神經細胞的樹突,這時訊號傳遞的動作便會在含括著A軸突末端、B樹突末端和兩者之間空隙(稱作突觸間隙,synaptic cleft)這三個部分的突觸(synapse)中進行。


圖片三:神經細胞的結構大致可分為三個部分:接收來自其他神經細胞訊號的樹突(dendrite)、細胞本體(cell
             body)、傳輸訊號給其他神經細胞的軸突(axon)。
( 圖片來源:http://goo.gl/2cQuU2 )


因為A和B神經細胞沒有相連結,因此無法像在單一個細胞內部利用電流的方式進行訊號傳遞,但A神經細胞會將軸突末端裡面的特定神經傳導物質(neurotransmitter)釋放到突觸間隙裏頭,而神經傳導物質在突觸間隙中擴散開,然後連接上B神經細胞上允許這些神經傳導物質嵌合上去的特定受器(receptor),就好像特定鑰匙和與其相容的鑰匙孔之間的關係一般。當這些B神經細胞上的受器與神經傳導物質結合之後,受器受到刺激會產生一系列後續的反應,去激活或是抑制B神經細胞的功能,而B神經細胞的反應又將產生新的訊號,再去傳遞給其他的神經細胞,因此神經傳導物質扮演了神經細胞間訊號傳遞的重要角色。被釋放到突觸間隙的神經傳導物質,在與受器結合一段時間之後便會脫離受器,接著可能會被酵素進行分解,或是透過結合上A細胞的神經傳導物質傳輸器(transporter),回收到A細胞軸突末端裡,未來可再重複使用。


圖片四:突觸(synapse)結構圖。上方為軸突(axon)末端,下方為樹突(dendrite)末端,中間為突觸間隙
             (synaptic cleft)。紅色球是神經傳導物質,綠色柱體為神經傳導物質的受器(receptor)。
( 圖片來源:http://goo.gl/p8irNC )


血清素(serotonin)是大腦中非常重要的一種神經傳導物質,主要是透過一群細胞本體集中在腦幹(brain stem)的縫核(raphe nucleus)之神經細胞,將軸突延伸至大腦各區域,經由軸突末端釋放出來,對於情緒、焦慮、食慾、體溫、攻擊性、性欲的調控等等功能扮演重要角色。憂鬱症、焦慮症的致病假說,將血清素在突觸間隙的濃度偏低視為是最主要的因素,因此許多抗憂鬱、焦慮藥物的研發嘗試增加血清素在突觸間隙的濃度,運用的致病原理便在於讓藥物可以結合上A細胞的血清素傳輸器(serotonin transporter),讓血清素無法連接上傳輸器被回收進A細胞的軸突末端裡,因此便會留在突觸間隙裡增加與B細胞上的血清素受器(serotonin receptor)結合的機會,促進B細胞的活化反應而改善憂鬱和焦慮的症狀。


圖片五:紫色的是血清素(serotonin),被釋放到突觸間隙後會連接到下方神經細胞的血清素受器上;血清素自
             受器上脫落後,會被綠色的血清素傳輸器(serotonin transporter)回收回上方的神經細胞內。
( 圖片來源:http://goo.gl/XYX7YY )


MDMA的作用與許多抗憂鬱劑相似,能夠抑制血清素傳輸器回收血清素的功能來增加突觸間隙的血清素濃度。但是MDMA的功能不僅止於此,當MDMA結合上傳輸器後,會與連接上傳輸器的血清素一樣,被回收進A細胞的軸突末端裡,然後MDMA與傳輸器脫離之後,這時傳輸器原本連接MDMA的位置會由A細胞內的血清素結合上,傳輸器再將這個新結合上的血清素輸送到突觸間隙中。因此突觸間隙的血清素濃度在使用MDMA的當下,比使用抗憂鬱劑來得更高,有更多的血清素可以與B細胞的血清素受器結合。B細胞在接受比平常來得更高量的血清素刺激下,會處在非常顯著的激活狀態,而產生了後續MDMA獨特的生理、心理效果。


圖片六:黃色的MDMA會連接上血清素傳輸器,抑制血清素的回收,並且還會被運輸進上方神經細胞內,讓傳
             輸器連結MDMA的位置結合上細胞內的血清素,再將血清素送至突觸間隙內,使得突觸間隙的血清素
             濃度大大升高。
( 圖片來源:http://goo.gl/oEBsF2 )


MDMA除了抑制血清素的回收和促進血清素的分泌,也會抑制另外兩個重要的神經傳導物質多巴胺和正腎上腺的回收,並促進兩者的分泌,但效果比對血清素的影響來得弱。雖然MDMA與安非他命都屬苯乙胺類有相似的結構(MDMA的學名裡也有安非他命(amphetamine)),但是MDMA並不像安非他命一樣,對多巴胺回收有顯著抑制的功能而造成多巴胺濃度明顯上升,甚至MDMA抑制正腎上腺素的回收比抑制多巴胺的回收還來得強,因此MDMA使用較不具成癮性(多巴胺與藥物成癮有密切的關係)。此外MDMA還會促進人體內皮質醇(cortisol)、催產素(oxytocin)和泌乳激素(prolactin)這三種賀爾蒙(hormone)的濃度上升。




05

MDMA經口服使用,服用後30-60分鐘會開始產生效果,服用後75到120分鐘為效果高峰期,總效果時間約3到6小時。MDMA會促使體溫升高、心跳加快、血壓上升,讓人充滿活力、亢奮,體溫的升高幅度不受外在環境溫度高低的影響,心跳、血壓的變化與中等運動量造成的變化相仿,但上升的幅度一般而言皆不至於造成不適感,在藥效減退後會回到正常範圍。 

MDMA使用者在主觀上會有幾個層面的顯著效果,目前研究認為主要由MDMA促進血清素濃度升高所致:第一,在感官和認知功能上,視覺對亮度、色彩會變得明顯,聽覺放大、細緻,觸覺變得敏銳;MDMA使用者的意識狀態是高度警醒的,對外在事物能夠有清楚的察覺力,且對自我與外在世界的界線是明確的,並不會像迷幻藥可能造成自我界線上的瓦解、陷入混沌的思緒當中而失去對外在世界的察覺。此外,使用者還會思考速度加快、思緒清晰、話量變多,因此使用者能夠在MDMA的效果中激發出對於事物的高度觀察與分析能力、經驗的省思與領悟力。

第二,在情緒上,會變得平靜、愉悅、幸福感,對恐懼和不安感受會消解掉,即便談論起帶有負面情緒的記憶、事件,也能夠坦然面對。有大腦的影像研究顯示,使用MDMA會減少大腦供給杏仁核的血流,而杏仁核主要是掌控人類對恐懼、驚嚇的感受,若供給杏仁核的血液減少,則杏仁核的活性便會下降,使得人對恐懼、驚嚇的敏感度減弱。

第三,在社交互動上,能夠化解防衛、警戒感,感到人際間的親密感,與他人坦誠交心,並且增強理解他人感受、想法的同理心。除了血清素的效果外,催產素、泌乳激素為女性分娩、哺乳時會大量分泌的賀爾蒙,會增進女性對嬰兒的親密感,在MDMA使用下,目前認為可能透過血清素的增加,而促進了催產素和泌乳激素的分泌,因此對MDMA使用者產生的人際親近感也有貢獻。

MDMA所產生的獨特效果,對於心理治療具有極大的助力,因為MDMA能夠促進使用者放下戒心、敞開心胸,與治療者建立高度信任的互動關係,願意將自己真實的難堪、恥辱、負面感受訴說出來,並且使用者可以在一個平穩、去除恐懼的情緒狀態下,好好梳理自己的負面經驗而不至於害怕、退縮,加上認知功能的強化作用,使用者能夠更加透徹地分析與整合自我的經驗,讓心理治療的時程得以縮短、品質得以提升,因此使用MDMA輔助心理治療的療法在1970年代後期迅速地在心理治療社群擴散開來。

因為MDMA的特性,既非典型的迷幻藥如LSD、梅斯卡靈、魔菇具有強烈的感官效果和靈性、智性的經驗衝擊,亦非典型的興奮劑如安非他命具有較為純粹的精神亢奮、感官高敏感度,而好像介在迷幻藥和興奮劑之間兼具兩者的特性,使得MDMA被科學家另外歸類於「entactogen」的類型之中。Entactogen的英文意思為「touching within(觸碰內在)」,是由字根en(希臘文:在…之內(within))、tacto(拉丁文:觸碰(touch))和gen(希臘文:製造(produce))所組成,或許可翻譯成「能夠產生觸碰心靈內在效果的物質」。有一些與MDMA同屬苯乙胺類的物質,也會產生近似MDMA的效果,也被歸類在ectactogen一類中。


2015年6月22日 星期一

MDMA - 3






























圖片一:各種樣式的Ecstasy    ( 圖片來源:http://goo.gl/nkBr7o )




06 

然而,MDMA終究步上了LSD的後塵。MDMA的名聲從心理治療圈散播了出去,進入了娛樂用藥的市場。首先是由一個稱為波士頓集團(Boston Group)的組織進行了大量生產,之後德州集團(Texas Group)成立,在德州多個城市廣泛銷售,可以透過免費電話訂購並用信用卡購買,甚至在幾間夜店的吧檯即可直接購買,而銷售者還會繳交販售藥物的稅金。當MDMA流入街頭販賣,這時名稱已不是MDMA,也不是Adam,而成為了「Ecstasy(狂喜)」。 

Ecstasy這名稱的由來,根據當初命名者所言:「會命名為Ecstasy的原因,是因為比命名為『Empathy(同理心)』來得好賣。雖然叫Empathy更貼近於藥物實際的效果,但誰會知道那字是什麼意思呢?」

當MDMA吞進了舞池裡人群的肚子裡,在轟然的音樂聲與閃耀的光芒刺激之下,使用者的感官滿溢、渾身興奮、情緒高漲而盡情舞動,而在人群簇擁之中體驗著集體交融的親密感,使得MDMA從心理治療情境中打造平靜純真的Adam搖身一變成為引發亢奮狂歡的Ecstasy。

在這邊要做點說明,MDMA並不等於Ecstasy。首先,MDMA是化學物質的名稱(學名)縮寫,是Ecstasy中所含有的成份,而Ecstasy則是商品名。一般合法上市的藥品也都會有學名和商品名,例如商品名為百憂解(Prozac)的抗憂鬱劑,其成份的學名是fluoxetine,但可能會有好幾家藥廠同樣以fluoxetine這成份進行藥物製造,便會出現不同的商品名,例如在台灣就會有百憂解、憂適停(Uxetine)、信樂(Sinzac)等等含有fluoxetine的抗憂鬱劑。同理,除了最早的Ecstasy之外,MDMA還出現其他商品名包括X、XTC、E、Molly、Adam和台灣熟悉稱的快樂丸、搖頭丸、衣服。

其次,由於娛樂用藥市場販售的MDMA並非經由合法及品質認證的製藥工廠所生產,都是秘密的地下實驗室所合成出來的,因此製造者不一定有辦法合成出百分之百純度的MDMA,而且製造者可能為了賺取暴利,會刻意將MDMA的含量降低,以其他近似MDMA的物質或根本沒有任何作用的成份進行替代以降低生產成本,甚至完全不含有MDMA成份也可能發生。也就是說,每一次取得的商品Ecstasy,都可能包含著不同成份,即便有相同成份,含量也可能不同,因此每次使用Ecstasy的感覺可能都不相同,除非經過化驗證明這一顆Ecstasy含有百分之百的MDMA,否則很難稱「我這次的體驗完全是MDMA的效果」。因此,我們不能將Ecstasy等同視作為MDMA。




07



















圖片二:美國藥物管制局(Drug Enforcement Administration, DEA)標誌
( 圖片來源:http://goo.gl/IV2LkI )


德州的地方媒體開始大肆報導Ecstasy改變了夜生活面貌的現象,也引起德州參議員里歐•班特森(Lloyd Bentsen)的注意,於是班特森催促美國藥物管制局(Drug Enforcement Administration, 以下簡稱DEA)盡速將MDMA列為違禁藥品。DEA於1973年經過行政單位整併後成立,當時的美國總統尼克森(Nixon)宣示「面對毒品的威脅,要展開一場全球全面性的戰役」,賦予了DEA重大的反毒責任,也掀開了美國「向毒品宣戰(War on Drugs)」政策的序幕。此政策實行至1984年已超過十年,彼時的美國總統雷根(Ronald Reagan)依舊捍衛此政策,雷根的夫人南茜(Nancy Reagan)亦成立了全國家長反毒聯盟(National Federation of Parents for Drug Free Youth)來推動政策的實行。在如此社會的風氣與輿論下,只要有任何娛樂用藥擴散開的消息,幾乎都不能倖免於列為管制藥品。DEA於1984年7月27日發出通知,將會把MDMA列入管制藥品條例(Controlled Substances Act)中的一級管制藥品(Schedule I drug),如同LSD的命運一般。然而,DEA是否真的有在如此短暫的時間內進行評估與研究,來檢視MDMA是否確實符合一級管制藥品的定義―具高濫用風險、沒有醫療用途價值、在醫療人員監督下使用仍欠缺安全性?



圖片三:美國管制藥品條例(Controlled Substances Act)對各級管制藥品的定義
( 圖片來源:http://goo.gl/cTC9j3 )


德州集團得知MDMA將遭查禁的消息,更加高速地生產Ecstasy,以能夠在製造行為屬違法前大賺一筆,據估計德州集團從原先一個月生產3萬錠Ecstasy,增長到每天8千錠(一個月24萬錠),在MDMA列為一級管制藥品前德州集團約生產了兩百萬錠Ecstasy。

若MDMA列為一級管制藥品,將無法繼續於臨床治療上使用,並且科學研究計畫的申請上,也將面臨極為嚴苛的審核條件而不易成案。為了不讓MDMA重蹈LSD的覆轍,隸屬於這建立已久的地下心理治療社群之精神科醫師、心理治療師,選擇將多年的MDMA治療經驗公諸於世,宣揚使用MDMA有相當好的療效,藥物安全性亦高。精神科醫師、心理治療師連同生化學研究專家與律師挺身而出,倡議能將MDMA列為三級管制藥品―定義為該藥物目前已有獲得證實的醫療用途、藥品有較低的濫用風險、濫用該藥物會導致低度到中度的生理性依賴或高度的心理性依賴。若MDMA列為三級管制藥品,街頭的販賣與使用仍屬違法,但能夠合法地由醫療人員使用以進行治療,也能較不受限地進行科學研究。

MDMA的倡議團體透過法律程序,要求召開MDMA的公聽會,以討論MDMA列為一級管制藥物的合理性,再行決議MDMA的管制等級。當倡議團體提出相關文件時,DEA才知道原來MDMA有被運用在心理治療的領域之中,也有許多精神科醫師和心理治療師紛紛寫信到DEA,批評DEA在藥物分級上的程序作法。美國政府因此於1985年2月、6月、7月分別在洛杉磯、堪薩斯城和華盛頓舉辦三場公聽會。

原本以為娛樂用藥MDMA即將就要被DEA進行列管,但突然有許多心理治療專家與科學家現身說明MDMA具有醫療價值且又安全,議題的突然轉向隨之在各大媒體掀起了一陣波瀾,讓MDMA成為美國全國等級的關注焦點。在幾份重要報章雜誌如華盛頓郵報(The Washington Post)、時代週刊(Time)、新聞周刊(Newsweek)都以較為正面的立場論及MDMA輔助心理治療的療效以及安全性,然而也會有持反對意見者發表看法。

MDMA在大眾媒體曝光的一個高峰點是在1985年4月25日,當時最受歡迎的脫口秀「菲爾•唐納修秀(Phil Donahue Show)」上以完整一集節目的時間進行MDMA的辯論,有藥物濫用專家宣稱孩子只要使用一次就會完全給毀了,有心理治療師辯駁有MDMA輔助下對心理治療帶來極大助益,也有病人簡述自己的罹病情形以及治療成效。對MDMA的倡議團體而言,這場節目對於民眾認識到使用神經驅動藥物進行治療是利大於弊有著重要的作用。(部分節目片段可於 https://www.youtube.com/watch?v=cnmRj43ikUk 的4:48 - 6:50段落觀賞)


圖片四:菲爾•唐納修秀(Phil Donahue Show)於1985年討論MDMA的現場實況
( 圖片來源:https://goo.gl/3axMeC )


然而,當倡議團體成員所邀請的一位芝加哥大學腦科學研究學者查理•舒斯特(Charles Schuster)發言時,卻有著出乎意料的言論。舒斯特一開始表態支持MDMA列為三級管制藥物,但隨後提及他近期所進行的一項實驗,他將結構近似MDMA的神經驅動物質MDA重複、大量地注入實驗老鼠體內,發現造成了老鼠腦部的損傷,而他有99%的信心MDMA也會如同MDA造成腦部損傷。這是首次有人提出MDMA會對大腦神經系統造成損傷的說法,然而,舒斯特的實驗藥物為MDA而非MDMA,而且舒斯特是以個人的判斷來推測MDMA會對腦部造成損傷,並沒有透過實際的實驗結果作為證據,但舒斯特如此的說法已經透過媒體產生極大的影響力,並因此引起DEA的高度重視。不久之後,DEA於1985年5月31日發布消息:鑒於MDMA的快速散播以及MDMA可能造成潛在的腦部損傷,DEA將於1985年7月1日緊急執行把MDMA列為一級管制藥品的命令,不需等待公聽會召開完畢以及判決出爐後才執行列管。而世界衛生組織(World Health Organization)也在1985年召開專家會議,建議MDMA應列為一級管制藥品,自1986年2月11日起全世界皆將MDMA劃為一級管制藥品。



















圖片五:查理•舒斯特(Charles Schuster)    ( 圖片來源:http://goo.gl/tlY1i5 )




08 

MDMA公聽會的正反兩方辯論集中在關於一級管制藥物的三個定義上:沒有醫療用途價值、具高濫用風險、在醫療人員監督下使用仍欠缺安全性。

關於MDMA的醫療用途價值,支持者將十年來運用MDMA治療各種心理疾病的成果提出來做為證據,肯定MDMA輔助心理治療是極有成效的,即使是用在健康的人身上也能夠提升個人的生命意義,而且專業治療者使用MDMA進行治療的經驗也顯示,在治療情境下使用MDMA是足夠安全的。然而DEA提出反駁,認為支持者所提出的證據都僅是專業者的個案報告和臨床觀察經驗,並非經過嚴謹的臨床研究設計來進行試驗,因此會充斥著主觀和偏差性,無法客觀地證明MDMA確實具有療效。雖然自1977年起,透過澤夫的宣揚讓MDMA的使用逐漸擴散,但治療社群採取低調的姿態而使得MDMA的治療用途並未進行檯面上的科學實證研究,因此在公聽會上確實欠缺紮實有力的研究報告作為佐證。

而DEA的另一個反駁論點為,MDMA在美國的食品藥物管理局(Food and Drug Administration, 以下簡稱FDA)的規章中,目前並沒有任何被證實的醫療用途,因此MDMA便「不具有醫療用途」。DEA很武斷地以當下法規是否有白紙黑字寫下MDMA的醫療用途作為判定標準,遭致很大的批評,因為「還沒有」證據證實MDMA的醫療用途,就算是「沒有」醫療用途嗎?MDMA已經有近十年的使用經驗,就算尚未有嚴謹的研究結果來作為證據,要評斷MDMA是否具有醫療用途也應處在「未定」狀態,而非「沒有」的否定結論。況且,DEA直到發布要將MDMA列為一級管制藥品的消息後,才從支持者一方得知MDMA有被用來輔助治療,要論MDMA是否具有醫療用途,最有代表性發言的也該是這些實務上有使用MDMA經驗的這些治療者吧?

至於使用MDMA是否具有高濫用性,首先要先說明醫學上對濫用的定義:當一個人使用一種藥物已經造成顯著的負面影響後卻仍持續在使用才稱之濫用。一個人如果只是偶爾在周末使用娛樂用藥,並不會在用藥時進行可能產生危險之行為如駕駛、操作機械,也不影響到他的日常生活、工作能力和人際互動,則不能稱之為濫用。

支持者認為MDMA的濫用性是較低的,因為MDMA的愉悅效果在過高的劑量或過於頻繁的使用下是會減退的,因此效果的受限不至於讓使用者會想要過於密集地使用;而MDMA也不會造成生理上的戒斷症狀,也就是說若使用者在一段時間持續地使用MDMA後,嘗試減少MDMA的使用劑量或停止使用,並不會讓使用者出現一些生理上的不適症狀,因此使用者不會需要不斷使用MDMA來解除生理上出現的症狀,所以MDMA的濫用性低。

而DEA則聲稱,娛樂用途的MDMA使用快速地散播,便足以證明MDMA的高濫用性。然而,若從上述醫學對濫用的定義而論,單單用MDMA的快速傳播做解釋並不足以稱作濫用,而且MDMA如此廣泛地被拿來作為娛樂用途,但實際上有關MDMA使用而造成個人身心問題和社會層面不良後果的通報和紀錄,所佔的比例其實極小,而其他藥物例如海洛因、古柯鹼和安非他命其實比MDMA更具濫用性,因此支持者予以反駁。

而關於MDMA在醫療人員監督下使用是否仍欠缺安全性,DEA舉證指出MDMA的致死劑量(Lethal dose,定義為在動物實驗之中,達到多高的劑量會造成一半的實驗動物死亡)是梅斯卡靈的六分之一,因此MDMA比梅斯卡靈更容易因使用過量而造成傷害性。而支持者提出反證,有許多醫療使用上很安全的藥物,其致死劑量都比MDMA還要來得低。

DEA還提出一項由神經科學研究者喬治•瑞考特(George Ricaurte)發表的研究報告―也就是前面提及查理•舒斯特在電視節目上所引用的研究―指出與MDMA結構相似的MDA注射進入實驗老鼠腦部會造成大腦神經細胞的傷害,藉此要強調MDMA也可能造成腦神經細胞的傷害。支持者則反駁,實驗畢竟不是直接拿MDMA做實驗,不能用這樣的方式推導MDMA會如同MDA一樣具傷害性,況且使用MDA所產生的效果與MDMA仍有差別,兩者的作用機轉應有所不同,不能將MDMA和MDA做相提並論。














圖片六:喬治•瑞考特(George Ricaurte)    ( 圖片來源:http://goo.gl/PjnXdl )


經過了數場的公聽會後,正反兩方於1986年2月14日進行了最終辯論,而公聽會的法官法蘭西斯•楊(Francis Young)在經過三個月的思考後於1986年5月22日進行了裁決。楊認為就公聽會所呈現的證據,雖然關於MDMA擁有醫療療效的證據尚未能符合FDA所要求的標準,但支持MDMA具有醫療用途的說法已相對充足,DEA不能以目前FDA未核准MDMA的醫療用途,來否定MDMA是具有醫療價值的;而關於MDMA的濫用性及使用的安全性,目前的證據顯示MDMA的濫用性低而安全性高,即便MDMA在這兩個層面上仍具風險,但也不應將MDMA列為第一級管制藥品。最終楊建議DEA將MDMA列入第三級管制藥品―定義為該藥物目前已有獲得證實的醫療用途、藥品有較低的濫用風險、濫用該藥物會導致低度到中度的生理性依賴或高度的心理性依賴。

然而,DEA仍然擁有最終決定權,駁回了楊的裁決,依舊維持1985年7月1日緊急執行的命令,將MDMA保留在一級管制藥品之列。支持者之後再次向美國上訴法院提起訴訟,而上訴法院亦做出與楊相同的裁決,DEA不得以MDMA未獲FDA的核准,便判定MDMA沒有醫療用途,而短暫於1987年12月22日到1988年3月22日解除MDMA的一級管制藥品身份,要求DEA再次進行MDMA分級的考量。但DEA仍維持其立場,自1988年3月23日起永久地將MDMA列為一級管制藥品。


2015年6月21日 星期日

MDMA - 4


MDMA因為其娛樂性用途,在美國的夜生活文化中逐漸擴散,而在1986年被世界各國陸續列為一級管制藥品。然而MDMA更大規模的散佈,是自1987年起與電子音樂文化的緊密結合,從英國開始引爆了快樂丸(Ecstasy)---瑞舞(Rave)文化的盛況,接著成為全球性的藥物---音樂文化發展現象,至今MDMA(更精確地說,應該是Ecstasy)仍然是僅次於大麻,最常被使用的娛樂性用藥。

關於MDMA與電子音樂文化交織而成的歷史,中文世界目前有幾本書籍有詳盡的介紹與討論,在此引介給有興趣認識的人延伸閱讀:



書名:迷幻異域
作者:馬修.柯林、約翰.高德菲
譯者:羅悅全、何穎怡
出版社:商周出版














書名:自己幹文化:派對與革命
作者:喬治.馬凱  
譯者:黃孫權、邱德真
出版社:破周報














書名:等待藥頭─流行音樂與藥物的歷史
作者:哈利.夏畢洛
譯者:李佳純
出版社:商周出版



















2015年6月20日 星期六

MDMA - 5


















圖片一:動物實驗發現MDMA會對實驗動物的腦神經細胞造成神經毒性。
( 圖片來源:http://goo.gl/1Mh0Xx )



09

MDMA列為一級管制藥品,意味著使用、持有和販賣皆成為非法行為;能夠合法使用MDMA的途徑,只剩下經由政府單位核准的科學研究。然而,要拿MDMA進行什麼方向的科學研究,其實受到了研究申請程序的重重關卡的限制,特別是進行MDMA的人體試驗研究。由於MDMA屬於一級管制藥品,其定義為沒有醫療用途價值、具高濫用風險、在醫療人員監督下使用仍欠缺安全性,等於是下了結論表示MDMA用在人體上有百害無一利(雖然很明顯地是缺乏證據的),並且在研究倫理的考量下不應讓試驗者承受傷害的高風險,不值得進行研究。在此情況下,研究者若想申請MDMA的人體試驗,無論在研究經費上(政府或私人單位皆然)、研究核准上(需經過FDA和人體試驗委員會(Institutional Review Board, IRB)的同意)勢必都遇到阻礙,而且若要能夠合法取得MDMA,還需要獲得DEA核發的執照來購買、保存與管理研究用MDMA,在在增加了程序和研究成本的負擔。

所以什麼樣的MDMA研究最能夠順利進行?就是企圖證明MDMA毒害性的研究,而這樣的研究會獲得政府大力的經費、資源贊助,以獲得科學證據來鞏固政府將MDMA列為一級管制藥品的合法性。然而,先立法、再證明的程序,豈不是一個顛倒的作為?

因為認定MDMA用在人體上有危害性,不應以人作為試驗者,因此企圖證明MDMA具有毒害性的研究,便由實驗動物先做起。

累積了多年的實驗動物研究(主要是老鼠),科學家發現將高劑量(大於10毫克/每公斤)的MDMA多次(一天內一到四次不等,連續二到四天不等)地經由皮下或腹腔內注射入實驗動物體內後,會有以下的一些發現:

1. 腦部的血清素與血清素之代謝物5-HIAA濃度下降、合成血清素的酵素功能下降,並且會持續一段時
    間

2. 分泌血清素的神經細胞軸突末端上,血清素傳輸器的量減少、回收血清素的量也減少

3. 分泌血清素的神經細胞,其較末端的軸突數量會減損,留存的軸突則會出現腫脹和破裂化,稍後增
    生的軸突也與原先之神經結構不同

科學家以上述的實驗結果,認定MDMA會造成大腦的血清素系統運作功能遭受到影響,因此判定MDMA具有(血清素)神經毒性(neurotoxicity)。

科學家更進一步發現造成神經毒性的不是MDMA,而是MDMA在經過代謝後,會形成具破壞性的過氧化物和自由基分子,而這些過氧化物和自由基分子造成了神經細胞的傷害。此外,MDMA會促使體溫上升,體溫上升會加速MDMA的代謝而讓過氧化物和自由基分子的濃度增加,增加對神經細胞的破壞性。科學家也發現,實驗動物若處在較高的室溫環境,也會提升MDMA的代謝速度、增加MDMA的過氧化物和自由基分子濃度而產生神經毒性。








































圖片二:MDMA(左上角)經過肝臟代謝後,會形成過氧化物和自由基分子而造成神經細胞的影響。

( 圖片來源:Green AR, King MV, Shortall SE, Fone KC. Lost in translation: preclinical studies on 3,4-   
                 methylenedioxymethamphetamine provide information on mechanisms of action, but do not allow 
                 accurate prediction of adverse events in humans. Br J Pharmacol. 2012 Jul;166(5):1523-36. )


由於直接將MDMA給予人類試驗者使用,以確認MDMA是否對人類大腦也具有傷害性有違研究倫理的考量,因此MDMA的人類研究大多只能採取「回溯性」的研究法,也就是取樣出「曾經」使用過Ecstasy的人(一般認定MDMA是Ecstasy的主要成分),進行各式的認知功能、神經心理測驗,再與無使用過Ecstasy的人之測驗結果進行分析比較,是否MDMA可能造成人類的神經功能損害。這類的回溯式研究也累積了多年的成果,而許多的研究結果顯示,Ecstasy使用者會在不同的神經功能類別中―包括記憶力、執行功能等等―出現長期的損害,還會增加憂鬱、焦慮和衝動性的症狀表現。而腦部的影像學研究也發現在Ecstasy使用者的特定腦部區域包括海馬迴(掌管記憶功能)和前額葉(掌管判斷和執行功能),由縫核延伸軸突至此的血清素細胞軸突末端,其上面的血清素傳輸器密度較低,研究者因此認定這些腦部特定區域的血清素傳輸器數量的變化,便是造成血清素系統損害的神經毒性證據,足以解釋為什麼Ecstasy使用者會出現記憶力和執行功能的損害。

有了實驗動物直接測試出MDMA對血清素系統之神經毒性,加上人類的Ecstasy使用者之神經功能測驗有減損的佐證,科學證據成為了支持各國政府將MDMA列為管制藥品的重要力量。 

然而,這些研究真的辨認清楚了MDMA的面貌了嗎?




10

有研究者對於MDMA造成神經毒性的證據提出質疑。

從實驗動物的研究中,發現MDMA對血清素系統的神經細胞造成上述的三項變化,並推斷這些變化會造成神經功能的長期損害。然而,這三項神經細胞的變化意義都受到挑戰:


1. 血清素與血清素之代謝物5-HIAA濃度下降、合成血清素的酵素功能下降

這些細胞內的變化雖然會持續一段時間,但血清素的合成和濃度值終究會恢復到正常狀態,而非長期的匱乏和功能失效。此外,有研究顯示即便在高劑量MDMA的作用下,神經細胞內的血清素一般會下降40至60%,但細胞外的血清素濃度仍會維持與一般情形相同,使得細胞間的訊息傳遞仍可有足夠的血清素維持運作。研究者透過動物實驗發現MDMA的使用會產生長期的代償機制,包括減少血清素傳輸器回收血清素的能力、降低血清素的代謝以及降低血清素神經細胞釋放血清素的能力這三項功能,來維持大腦血清素系統的運作。並且,這些變化只能算是神經細胞內的成份變化,並不能視為是神經細胞結構受到了破壞。

也有不少研究對實驗動物(包括常用的老鼠和靈長類動物)進行一些學習、記憶的行為功能測試,來確認是否MDMA引發神經細胞內血清素的大量消耗會造成實驗動物的行為異常,藉此企圖來證明人類的MDMA使用者身上所觀察到長期認知功能的損害與MDMA有關(請看下面段落的討論)。然而這些研究無法有確切的證據證明其關聯性,研究者推測可能的原因包括血清素濃度的下降程度尚不足以造成認知功能的影響,因為如上一段所述的代償機制可以彌補神經細胞內血清素的不足來維持細胞外的血清素濃度;也有可能是大腦整體的功能可以去代償血清素系統功能的減損,維持住正常的行為能力;而若MDMA真的會造成實驗動物的行為影響,可能是行為的變化太過細微和隱性,測驗項目無法偵測出來。


2. 分泌血清素的神經細胞軸突末端上,血清素傳輸器的量減少、回收血清素的量也減少

有人類的腦度影像學研究顯示,若停止使用Ecstasy,血清素傳輸器的數量會再恢復到與原來的數目沒有差異的程度,因此變化是可逆的而非永久的。另一方面,一些新型的抗憂鬱劑―例如選擇性血清素回收抑制藥物(Selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) ―便是作用在血清素傳輸器上,抑制血清素的回收而能產生抗憂鬱的療效,而長期使用這類藥物也會造成血清素傳輸器的數量下降。抗憂鬱劑雖然會對神經細胞造成這些變化,但實際能帶來治療效果,那麼推斷MDMA造成神經細胞上的血清素傳輸器減少是一種傷害性的變化,應該要有更多證據。

另外,過去有一種食慾抑制劑fenfluramine也會促成神經細胞內的血清素消耗以及血清素傳輸器數量的減少,作用與MDMA非常相近,但是fenfluramine在長達24年的上市時間,並沒有報告指出會對人類的認知功能產生負面的影響(最後下架的原因是疑似會對心臟瓣膜造成損害),因此也讓人懷疑以上兩種所謂神經毒性的表現特徵,是否真的是造成認知功能損害的病因。也有人類的腦部影像學研究指出,雖然Ecstasy使用者在停用Ecstasy之後血清素傳輸器的數量會恢復,但是認知功能的損害仍會持續,也成為質疑上述假說的合理性。


3. 分泌血清素的神經細胞,其較末端的軸突數量會減損,留存的軸突則會出現腫脹和破裂化,稍後增
    生的軸突也與原先之神經結構不同 

MDMA對神經細胞結構上的改變,僅限於較末端的軸突,對較靠近細胞本體的軸突以及細胞本體則無影響,而神經細胞周邊也沒有典型神經細胞受到破壞後會出現的組織學變化,因此較為貼切的說法應稱作「去軸突化(axotomy)」,而非對整個神經細胞的傷害。加上末端的軸突經過一段時間之後亦會再生、重新與其他神經細胞接合(雖然不見得會完全恢復成原來的連接結構),因此有研究者認為MDMA尚未達到神經細胞結構的破壞之程度。

有研究進一步利用電生理偵測儀器觀察使用過MDMA的實驗動物之血清素神經細胞的功能,發現MDMA並沒有使能夠運作的神經細胞數量減少,神經細胞的功能也並無異常。

此外,也有研究發現使用高劑量的SSRI類抗憂鬱劑也會產生類似MDMA對神經細胞軸突的改變,所以這樣的軸突改變究竟會引發什麼效果,仍有待釐清。


總而言之,三項神經細胞在結構、功能上的變化要被認定已達到產生「神經毒性」的程度或許並不貼切,因為並未產生顯著、永久、不可逆的細胞傷害,或許稱MDMA具有「神經調節作用(neuroadaptation或neuromodulation)」會更為恰當。




11 

那麼我們能夠將動物實驗研究上所發現的「神經毒性」,推導到人類身上也會產生嗎?

首先我們要先注意到的是,動物實驗使用的是高劑量的MDMA,至少10毫克/每公斤,並且在短時間內重複多次給予MDMA,才會造成實驗動物的神經毒性。然而人類使用的Ecstasy,一顆含有MDMA的量一般會在60到120毫克之間,因此若一位60公斤的人,服用一顆Ecstasy的話劑量等於1到2毫克/每公斤;而Ecstasy使用者,一次的使用量一般會在1到3顆之間,會極高量、多次重複使用Ecstasy的人還是占極少數。因此動物實驗的MDMA使用模式,和一般的Ecstasy使用習慣來說,是有著不小的差距,這對於我們要將動物實驗的結果「轉譯(translate)」到人類實際使用Ecstasy的效果上,有著不容忽視的重要性。

在這邊要先插入一個提問:科學研究除了要去證明MDMA是否會造成神經毒性,是否有想要去發現「究竟MDMA的使用量要達到多少才會造成神經毒性」?如果研究能夠去找出一個臨界值的範圍,是否就能夠以此證據來鼓勵Ecstasy的使用者,將Ecstasy的使用量控制在一定數量下,以減少MDMA可能帶來的傷害性?又或者,MDMA的使用也能在確保安全性的前提下,來發掘其治療的潛力?然而,在「向毒品宣戰」政策的執行下,藥物的使用應全面被禁止,不容許有灰色地帶存在,這樣的思考必然會遭受到打壓。

過去動物實驗的研究者,對於如何將動物實驗中產生某一反應的MDMA使用劑量轉換成為人類產生相同反應的使用劑量有一套算法。因為體型小的動物其基礎代謝率較高,因此可以承受較高劑量的藥物在體內並快速將之代謝,經由一計算公式的換算,實驗老鼠使用5毫克/每公斤的MDMA效果會等於人類使用70毫克的MDMA(約1毫克/每公斤)。

然而這樣的換算方式被批評為過於簡化,因為並沒有考量到「藥物動力學(pharmacokinetics)」的因素。藥物動力學指的是藥物進入體內後的吸收、分佈、代謝和排除,而不同物種間的藥物動力學可能存在極大的差距,因此原先換算公式中預估具有同等效果的兩個不同MDMA劑量,在分別進入實驗老鼠和人類體內,經過吸收、分佈的過程而最終進入到大腦的藥物濃度―評估藥物產生的效應和副作用的最精確指標―便會有差異;而MDMA在實驗動物和人體內代謝過程的不同―因為神經的傷害是來自於MDMA代謝物的作用―也將導致神經傷害性的不同程度。此外,動物實驗大多是經由腹腔或皮下注射MDMA,而非人類大多口服的方式,不同的攝入方式也將造成藥物在體內累積的速度、最高濃度高低的差異,要直接進行比較也會有誤差因此若沒有考量到藥物動力學,那麼企圖將動物實驗的結果轉譯到人類上便會不精確。

舉一些實際例子來說,MDMA在人體會經由肝臟酵素CYP2D6進行代謝成為HHMA,但是MDMA本身會去抑制CYP2D6的功能,使得代謝速度減緩、MDMA得以累積不被代謝而讓濃度升高,因此若使用的MDMA愈多,造成愈多CYP2D6被抑制,便會讓MDMA濃度升高得更快。研究顯示,當使用的MDMA從1毫克/每公斤加倍到2毫克/每公斤,血液中的MDMA濃度卻會以非線性的方式增加到4倍。人類的如此特性便可能與其他實驗動物不同,而讓血中MDMA濃度的變化有差異。

此外,人體內的MDMA除了被CYP2D6代謝,還會被另一種肝臟酵素CYP3A4代謝成為MDA,而MDA造成神經傷害的所需濃度比MDMA還來得低,因此更容易造成神經的傷害性。人類跟實驗老鼠相較之下,MDMA被轉換成MDA的比例較低(10% vs 23-34%),因此MDMA在人體內對神經的影響性較實驗老鼠體內來得小。

另外,實驗發現MDMA在人體內到達最高濃度的時間以及被代謝到剩下一半濃度的時間都相較實驗動物來得長,因此有研究者認為,由於MDMA在人體內的代謝速度較為緩慢,讓MDMA的代謝物(具有神經傷害性)生成速度較慢,可以讓體內去抵銷MDMA代謝物作用的保護機制充分地化解神經細胞被傷害的機會;而實驗動物快速地進行MDMA的代謝,反倒讓MDMA代謝物快速生成、濃度升高,增加了神經傷害的風險。



圖片三:左欄是人類口服MDMA後的數據,中間和右欄是實驗老鼠口服和腹腔注射MDMA的數據。Tmax指的是
             MDMA在血液中到達最高濃度所需的時間,t1/2指的是MDMA被代謝到剩下最高濃度一半時所需的時
             間。我們可以看到MDMA在人類體內要達到Tmax和t1/2的時間都比實驗老鼠來得慢。

( 圖片來源:Green AR, King MV, Shortall SE, Fone KC. Lost in translation: preclinical studies on 3,4-   
                 methylenedioxymethamphetamine provide information on mechanisms of action, but do not allow 
                 accurate prediction of adverse events in humans. Br J Pharmacol. 2012 Jul;166(5):1523-36. )


要讓實驗動物如老鼠和猴子產生神經的傷害,必須接受多次高劑量的MDMA才能達致,而高劑量的MDMA在實驗動物體內的血液濃度可高達2000ng/ml,但因為實驗動物能夠快速代謝MDMA,因此動物可以承受極高的MDMA濃度而不至於被MDMA的急性副作用(主要為體溫過高及相關併發症)所傷害;然而人類對MDMA的代謝速度慢,因此人類要產生嚴重的急性副作用所需的MDMA濃度要低許多,有紀錄顯示在1000-1500 ng/ml。因此有研究者從藥理學觀點大膽推斷,人類使用MDMA是不會造成神經傷害的,因為人類若嘗試使用足以造成神經傷害的MDMA劑量,可能先因為急性副作用而死亡,而即便得以生存,因為高劑量的MDMA會抑制CYP2D6的功能,緩慢的MDMA代謝也能防止神經的傷害;至於一般Ecstasy使用者所使用的藥物劑量很少會使用到產生嚴重的急性副作用,因此更不可能產生神經傷害的效果。 

總的來說,以目前現有的動物實驗結果,雖然可以證實MDMA對實驗動物會造成神經的影響性(但是否可稱作神經毒性則仍有爭議),但在缺乏MDMA在實驗動物和人類體內的完整藥物動力學資訊下,要推導出人類究竟需要多少使用量才會對神經造成影響,以目前的證據來說仍嫌不足,自然也無法確認一般娛樂性使用MDMA的狀況下對神經的影響性。不過我們可以發現將藥物動力學的一些因素考量進去的話,可以發現MDMA對人類的神經影響性可能比實驗動物來得小,這在將動物實驗結果轉譯到人類身上時必須要特別小心。




12 

那麼人類的研究也有問題嗎?

前面有提過,因為MDMA直接使用在人體上進行研究被認為可能造成神經毒性,因此在不違反研究倫理之下,不進行主動給予人體試驗者MDMA的前驅性(prospective)的研究(將MDMA實際用在人體上的研究是較為晚近的事,請看下面之段落),而選擇回溯性(retrospective)的研究法來回顧是否Ecstasy的使用者會受到不良影響。然而這樣的研究方法具有很多瑕疵,使得證據的可信度大大受到影響。

首先最關鍵的是,研究調查的是Ecstasy的使用者,但是Ecstasy畢竟不是MDMA,Ecstasy的製造者可能合成出純度不夠的MDMA,或是加入其他成分來稀釋、替代MDMA,使得研究者或使用者無從得知每一顆被服下的Ecstasy中究竟有多少含量的MDMA,甚至究竟是否含有MDMA。在無法定性、定量的情況下,研究所得到人體大腦受到影響的證據,僅能說是與Ecstasy有關,但無法充分以「這是MDMA所造成的」來做解釋,也無法確知究竟多少量的MDMA會造成影響。

其次,研究要將試驗者進行分組,讓各組之間的變因只有是否使用Ecstasy,把其他變因(例如年紀、性別、族群、居住地、學歷、智商、社經地位等等)都控制住來進行分析,才能判斷是否Ecstasy使用會造成認知功能的異常。然而,由於Ecstasy使用者大多隸屬於音樂次文化的社群,在生活型態(例如經常徹夜不眠參加派對、大量消耗體力)、藥物使用(較為多樣化的藥物使用)等等變因的存在下,都有可能會對認知功能造成影響,若在選擇試驗者時沒有考量到這些變因的話,便會導致變因未受到控制而讓分析出現瑕疵。

第三,請Ecstasy使用者回溯性地自述自己的藥物使用量,很可能會出現報告使用的數量、頻率的不精確之問題,而使用者也可能會誇大或少報自己的使用量,都讓資訊收集的品質下降。況且,若使用各式藥物可能造成記憶力的損害―如研究認為血清素系統受到破壞會造成記憶力的缺損―那使用者回報的資訊更有可能出現偏差。

第四,另一個影響研究結果很重要的是,Ecstasy的使用者也多數是其他藥物的使用者,包括安非他命、古柯鹼、大麻、迷幻藥、K他命、鎮定劑等等,長期地使用各種藥物都可能造成認知功能的影響。例如大麻在持續使用的狀況下會造成認知功能的缺損,但長期戒除後會恢復;而安非他命雖然主要會對大腦的多巴胺系統造成損害,但對血清素系統也會造成影響,若研究認為認知功能的缺損與血清素有關,那安非他命的影響性也不容忽視。早期許多研究並沒有將其他藥物的因素考量進去,在沒有將這些變因控制住的情形下,因此絕大多數的研究都傾向於將認知功能的缺損歸咎於Ecstasy (MDMA)上;即便後來將這個問題進行修正,但是研究的結果也並非全部支持Ecstasy (MDMA)會造成影響,例如有研究企圖找尋認知功能缺損與大麻或Ecstasy的關係,有的研究發現與大麻有相關性,有的研究則認為與Ecstasy有相關性,使得要直接將認知功能缺損歸因於MDMA證據仍不足。

第五,許多會與Ecstasy合併使用的藥物,或者是參雜在Ecstasy裡頭的各種不為使用者和研究者所知的成份,都可能會經過與MDMA的交互作用後造成MDMA的藥物動力學改變,或是影響MDMA的作用機轉,而讓MDMA對神經影響性的升高,例如有研究發現合併酒精的使用會升高MDMA的濃度。但關於藥物交互作用的研究並不多,使得要識別出交互作用的影響性仍相當不足。

第六,研究發現Ecstasy的使用者會在認知功能、情緒、焦慮度和衝動性等方面較為脆弱,並推論是因為使用Ecstasy造成血清素系統功能損害所導致。然而這樣的推導忽略了一個可能性,會不會是這些人本身的血清素系統功能就比較脆弱,而有這些精神病理的問題,才導致藥物的濫用,而不是使用Ecstasy的結果?然而回溯性的研究無法進行分辨,因為無法在Ecstasy使用者尚未使用藥物前進行測驗,來判斷是否這些使用者本身就擁有血清素系統較脆弱的特質。

綜上所述,以回溯性的研究方法要去分析MDMA是否會造成人類的認知功能損害,存在著許多的研究瑕疵,增加了要去釐清MDMA真正效力和影響力的阻礙。唯有在周全地控制變因、給予試驗者服用純的MDMA、在使用MDMA前後進行完整的評估和檢測以進行比較的前驅性研究,才有可能真正判斷出MDMA是否具有神經毒性。但是在全面禁毒的政策大纛下,人類的研究比動物實驗要晚了數年之久才開始跨出第一步,而且也無法實際進行研究去探測出可能造成神經毒性的臨界值。

還有一個問題是,大多數的研究都企圖去確認「使用Ecstasy會不會造成認知功能損害」,而在一個不理想的研究方法下,總和的研究結果傾向於認定使用Ecstasy會對認知功能造成影響。但是Ecstasy使用者的藥物使用量、頻率差異相當大,有的是偶爾一為之,有的則是頻繁使用,有的是一次就服下大量Ecstasy,有的才剛開始使用,有的則已經使用十年以上。不同的使用型態或許會對認知功能的影響有差異,就如同有動物實驗顯示使用較低劑量和頻率的MDMA並不會造成神經的異常變化,而確實有少數將Ecstasy使用者劃分為輕、中、重度使用者(不同研究之定義不一)的研究發現,若有出現認知功能缺損會集中在重度使用者的族群中。如果MDMA的使用真的會造成人類神經的傷害,那麼研究若能鑑別出MDMA在什麼程度的使用下不會造成認知功能的影響,而不再只是得出黑白分明的「是或否」答案,那對於Ecstasy使用者來說,是不是就能夠依循這個參考意見來減低個人認知功能的損害風險?


2015年6月19日 星期五

MDMA - 6












圖片一:跨領域迷幻藥研究組織(Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, MAPS)
( 圖片來源:http://www.maps.org/ )  



13 



















圖片二:瑞克•都柏林(Rick Doblin)    ( 圖片來源:http://goo.gl/1ZrWlQ )


瑞克•都柏林(Rick Doblin)在佛羅里達州就讀大學時第一次嘗試了LSD,震懾於LSD的巨大力量而受到了極大的啟發,開啟了他的藥物探索之路。他曾經放棄學業為了想追隨來自捷克的精神科醫師葛羅夫(Stanislov Grof)―在1960年代末期計畫前往美國進行LSD的研究,卻因LSD被列為管制藥物而使計畫無疾而終―成為一位使用迷幻藥輔助的心理治療師,但並未實現,之後成為了一位建築承包商,然而都柏林並未完全放棄他的熱情,仍然持續閱讀有關迷幻藥的資訊和書籍。後來他經營十年的事業破產,讓他選擇重新回到校園讀書,繼續以迷幻藥和心理治療作為研究的主題。






















圖片三:葛羅夫(Stanislov Grof)    ( 圖片來源:http://goo.gl/DNVcir )


都柏林參加葛羅夫在1982年舉辦的工作坊期間,從一位女性那得知了MDMA,一開始他覺得那位女性分享的MDMA經驗,遠遠不及LSD來得強烈和豐富,不過就是更接近自己的感受、能和他人多講些話罷了。但當他自己親自使用後,深刻體會到MDMA能夠促成發自內心與他人誠摯對話的能力,以及帶來極大的平靜和愉悅感。

1984年,都柏林的一位女性朋友在使用MDMA之後,忽然回想起他長年飽受憂鬱之苦的根源:她曾經經歷過、但遺忘許久的殘忍強暴和生命威脅。極大的痛苦讓這位女性出現強烈的自殺念頭,她被送至醫院住院一周後出院,但並沒有比較改善。這時都柏林被找來協助,這時他想到或許可以利用MDMA來進行治療,但他並沒有把握,因為他從來沒有施行過創傷治療,但還是請了其他友人一同陪伴這位女性,並徵得她的同意開始了治療。神奇的是,這位女性經歷了三次運用MDMA作輔助的談話治療,讓她得以在負面情緒減弱的情況下,重新正視自己經歷過的創傷事件並接受創傷成為自己的一部分,而不再選擇逃避或否認創傷的存在,最終擺脫了憂鬱症和創傷後壓力症候群(post-traumatic stress disorder)的糾纏。

這次的冒險嘗試讓都柏林意識到MDMA將可能是繼LSD之後,第二個可廣泛運用作為輔助心理治療的重要藥物,而且可能比LSD更加理想,因為MDMA不若LSD般會有現實感扭曲、自我界線消解和失去控制感的情形;更重要的是,彼時MDMA還是合法的藥物。

然後這樣的期待很快就破滅,不久之後DEA即發布要將MDMA列為一級管制藥物,於是都柏林以一個既非治療社群、亦非科學研究社群的成員身份加入了爭取MDMA管制等級降級的行動,四處積極奔走遊說政治人物和宗教界人士來響應行動,而他也打入了治療及科學研究社群,成為行動的要角。然而,都柏林積極、顯耀的倡議形象對治療社群和科學研究社群來說太過高調,對這兩個社群而言希望維持一個較為低調的身份,以換取相對寬裕不受公權力干涉的空間來繼續進行發展;此外都柏林無意對非治療用途的藥物使用表示否定的態度,也讓這兩個社群戒慎恐懼,因為擔憂努力的成果會被貼上支持娛樂用藥的標籤而遭到打擊,使得都柏林在備受壓力下減少公開露面的機會,轉為檯面下的支持者。




14

在DEA正式公告將MDMA列為一級管制藥物後,治療社群只能選擇放棄繼續使用MDMA進行心理治療,或是將治療轉為地下化。雖然在法庭上輸了,但都柏林期望能夠在科學實驗室和臨床上取得勝利,因此開始積極推進MDMA科學研究,於1986年成立了跨領域迷幻藥研究組織(Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, MAPS),期望透過嚴謹的科學實驗來證明MDMA的安全性以及用於治療的有效性。

不過在MAPS成立初期,都柏林嘗試與知名大學的研究者合作,申請了數個小型的MDMA人體試驗研究,並且都有搭配動物實驗的安全性研究(因為要先以動物實驗來確認安全性,才能進展到人體試驗),但都被FDA所拒絕。都柏林於是轉向與當初發現MDA對實驗老鼠腦部造成損傷的研究者喬治•瑞考特(George Ricaurte)合作,使用MAPS的經費來進行動物實驗。實驗給予猴子服用不同劑量的MDMA,但是瑞考特只選擇將使用高劑量組的實驗結果發表,藉此證明了MDMA會對猴子腦部神經細胞造成傷害,但低劑量組―較接近人類治療或娛樂使用之劑量―卻選擇不公開結果。瑞考特的行徑讓都柏林大感失望,事實上,瑞考特日後的研究成就便是藉由獲得來自美國政府的大筆經費企圖證明MDMA的神經毒性所累積而來的。




















圖片四:喬治•瑞考特(George Ricaurte)    ( 圖片來源:https://goo.gl/YItAOU )


都柏林還曾經與耶魯大學的心理師合作,將他的一群MDMA重度使用者朋友與一群沒有使用過MDMA的受試者進行認知功能的評估比較。研究發現MDMA使用者的認知功能有些許受損,而心理師向都柏林解釋可能跟實驗前後的一些外在因素(旅途跋涉的疲倦、對新環境的陌生感等等)影響有關,而非MDMA的影響。但是作為第一篇探討MDMA是否對人類認知功能造成影響的論文,在最後發表的內容中,作者歸結認知功能的缺損可能跟MDMA有關,而這些影響實驗的因素討論則完全隻字不提。

都柏林意識到這些合作經驗都被刻意導向MDMA會造成負面影響,他必須找到真正能夠信賴的合作夥伴來進行研究。都柏林後來在科學期刊上閱讀到一篇投書,是一位加州大學的精神科醫師查爾斯•葛洛伯(Charles Grob)所投稿,對瑞考特的研究方法進行批評,並表示應積極探究MDMA的臨床治療用途。都柏林於是與葛洛伯聯絡,經過討論後兩人決定一同撰寫一份運用MDMA來治療癌末病人面臨死亡所產生的焦慮症狀―因為MDMA具有消弭恐懼感的潛力―的研究計畫。




















圖片五:查爾斯•葛洛伯(Charles Grob)    ( 圖片來源:http://goo.gl/avIQmv )


這份研究計畫經過了兩年的時間緩慢發展,終於在1992年修訂完畢,送交到美國FDA尋求研究核可。恰巧的是,彼時美國的國家藥物濫用研究院(National Institute of Drug Abuse)召開了關於迷幻藥研究的會議,對於發展迷幻藥研究表達了較為正面和開放的態度。在政府單位立場的轉變下,都柏林和葛洛伯的研究計畫終於突破了多年的阻礙,獲得了FDA的許可。不過,FDA要求在進行使用MDMA治療癌末病人的研究前,應該先進行MDMA在人體的安全性檢測實驗,確認MDMA不會造成傷害性才能正式進行研究。

MDMA安全性檢測實驗又花了兩年的時間做準備,才在1994年正式進行。研究結果顯示健康的受試者在使用兩次MDMA(劑量在0.25到2.5毫克/每公斤之間,每次劑量不等)下,並不會對身體健康功能造成負面影響,試驗後檢測的認知功能也並未因此有所受損。這項研究在1998年完成學術發表,為後續MDMA的人體試驗奠下了基礎,讓更多研究者可以在確保受試者安全的情況下,來評估MDMA對人體的生理、心理效應。

當都柏林期待研究能進一步向前推進之時,葛洛伯則顯得猶豫,因為社會輿論瀰漫著MDMA會造成神經毒性的說法,MDMA娛樂性的廣泛使用被視為社會問題,讓葛洛伯想進行研究的企圖承擔了極大的壓力;此外,都柏林經常公開性地宣傳與曝光,也讓想要低調謹慎進行研究的葛洛伯感到壓力。之後葛洛伯較為積極地參與另一個由許多科學家於1993年組成的迷幻藥科學研究組織―海夫特研究院(Heffter Research Institute),轉向研究當時較不受社會關注與引發爭議的死藤水(ayahuasca)和迷幻蘑菇(magic mushroom)中的主要成分裸蓋菇鹼(psilocybin),使得葛洛伯與都柏林的合作最終並未如願地發展MDMA治療癌末病人的研究。
 

















圖片六:海夫特研究院(Heffter Research Institute)    ( 圖片來源:www.heffter.org/ )


科學研究的累積下,有許多研究指出使用高劑量MDMA於實驗動物,會造成動物腦部的血清素神經系統變化之證據,還有針對MDMA人類使用者的評估,顯示使用MDMA會造成認知功能受損的現象。這些研究結果透過政府部門的宣傳而鞏固了社會對於MDMA會對神經系統影響的認知,也強化了政府「向毒品宣戰」的反毒政策力量。然而,學術界也有不少對這些研究的實驗方法、以及是否可將動物實驗的結果推導到人類上之批評,認為要下結果還言之過早,只是這樣的意見大多僅限於學術圈內傳遞,社會大眾很少會獲得這一方的資訊。

至於使用MDMA於人體上,評估生理心理效應和安全性的研究,則在缺乏資源、申請核准不易的限制下緩慢、零星地推進著。這些研究只使用1到2毫克/每公斤的低劑量MDMA―一般治療與娛樂性使用的劑量―來做試驗,確認了MDMA在低劑量、少次數的使用下對人體是安全的。這樣的成果為日後測試MDMA臨床治療用途的研究完成了重要的舖路工作。




15


圖片六:精神科醫師麥可•米霍佛(Michael Mithoefer)(左)與精神科護理師安•米霍佛(Ann Mithoefer)(右)
( 圖片來源:http://goo.gl/qDlLCu )


麥可•米霍佛(Michael Mithoefer)原本是一位急診醫師,在十年的急診工作後對於緊湊的工作型態感到疲憊,另外他在的急診生涯中體驗到許多病患是由於心理的問題,導致身心的病變而走進急診,但他只能在急診做最末端的處置,他期待可以發展一種與病患更為緊密的合作關係,來解決病患的苦痛。米霍佛在思索自己職業的下一步時,在一本雜誌上看見關於葛羅夫使用LSD進行心理治療的文章(米霍佛自己也曾在就讀大學時使用過LSD),便到圖書館借閱了葛羅夫的著作,閱讀後對於葛羅夫能夠將LSD引發的迷幻經驗運用在心理問題的治療上而感到驚嘆。

受到葛羅夫著作的啟發,在他獲知葛羅夫有在加州開設呼吸療法(breathwork)―一種不透過神經驅動藥物,而是透過呼吸的控制來達到意識狀態的改變,藉此來進行心理治療―的訓練課程時,便報名定期接受呼吸療法的訓練,同時也決定再回到醫學院接受正統精神醫學的訓練。體驗到呼吸療法如何促成意識狀態的改變,而能對心理治療產生獨特的治療效果,在日後他獨立執業時,也每月一次地為有興趣學習者和病患開設呼吸療法的課程。此外,他也關注各種精神驅動藥物運用在治療上的經驗以及科學研究的進展,還曾經與一個團體共同前往秘魯的叢林,在薩滿(shaman)巫師的引導下接受使用死藤水―主要成分為DMT(dimethyltryptamine)―的薩滿儀式療程。

米霍佛在精神科的訓練過程照顧過許多受到肢體暴力、性侵害等心理創傷的病患,多數的患者為女性,而經歷這些創傷經驗的病患有許多罹患了創傷後壓力症候群(post-traumatic stress disorder, PTSD)。PTSD是指當人面臨到危及人身安全的壓力事件―可能是自己面臨或目睹他人遭遇―例如肢體暴力、性暴力、戰爭、意外事故、天災等等而產生極大的恐懼感,所引發的生心理症狀。患者會出現三類主要的症狀:

(一)壓力事件的經驗不斷地重複經歷,無論在患者清醒時或睡夢中,並且當患者接觸到壓力事件相關的人事
          時地物時,也容易誘發壓力事件的經驗再現;

(二)壓力事件後,導致患者對外在刺激過度警覺,容易受驚嚇、易怒、焦慮、難以入睡或持續睡眠、注意力
          無法集中;

(三)心理保護機制為了讓患者不因外在刺激而產生壓力,會讓患者對外在現實的感受麻木、抽離,也感受不
          到自己的情緒反應;患者會嘗試逃避接觸與壓力事件相關的人事時地物,另外可能會記不起來壓力事件
          的經歷。

PTSD的患者因此會在過度警覺和過度麻木的狀態之間擺盪,難以維持與外在現實穩定且適切的互動關係,而內在的心理狀態則產生驚恐、無助、悲觀、疏離感,造成患者極大的痛苦,也影響了患者的生活功能和人際關係。PTSD患者也經常會合併罹患憂鬱症,以及藥物和酒精的濫用,增加了身心症狀的複雜度,同時也有高的自殺風險。

就目前主流的精神藥物治療而言,不僅只有兩種抗憂鬱劑有獲得認可存在療效,而且實際臨床經驗的藥物成效並不理想,患者經常長期使用各種精神藥物,但症狀依舊存在,因此PTSD目前仍然是一項治療難度極高的病症。僅僅要透過藥物來讓患者得以面對、接納自己的創傷經驗是不夠的,心理治療的操作是更為重要的一環。

然而,要患者重新去面對創傷經驗是一件非常困難的任務,既可能引發患者高度的焦慮感,患者也可能會感到麻木和試圖迴避,兩種情況都會增加處理創傷經驗的阻力。並且,患者經歷過創傷經驗後的無助無望感、疏離感和對人的不信任感,也阻礙了患者與治療者建立緊密的治療合作關係,而治療關係又是影響心理治療成效最重要的因素。

米霍佛獨立執業後,成為創傷經驗的專門治療者,但他會運用一些非傳統的治療方法來協助患者―包括他擅長的呼吸療法―而得以增進治療的成效。然而還是有患者獲得的療效有限,有研究指出,使用目前現有的治療技術―各種藥物治療和心理治療―所進行的臨床研究,成果顯示仍有25到50%的患者無法獲得理想的療效,因此米霍佛也持續思考,是否還有其他能夠改變意識狀態的方法―無論是否使用神經驅動藥物―會有助於創傷治療的療效?




16

米霍佛在接受呼吸療法的訓練時就已經聽說過MAPS組織和都柏林的名字了,但一直到參加2000年舉辦的第一屆死藤水研討會上,他才與都柏林第一次見面。當時他希望能夠參與迷幻藥的研究,因此出席研討會想獲得一些線索。米霍佛在研討會上遇見曾經在MAPS刊物上看過的都柏林本人,便主動向都柏林請益。透過這次會面,開啟了由MAPS主導、以MDMA輔助心理治療的模式治療PTSD患者的研究計畫。

這項研究的假設是,使用MDMA能夠讓PTSD的患者感覺到平和、幸福感、無恐懼,因此在觸及創傷事件時,患者能夠在祛除負面情緒的狀態來重新回顧自己的創傷經驗,而不致引發過度的焦慮感,也能以較為正向的觀點來接納自己的創傷經驗;此外,MDMA會促進患者對自己情緒和感受察覺力的擴大,因此能夠讓患者清晰而完整地回憶自己的創傷經驗、避免患者觸及創傷經驗時產生麻木感,有助於創傷經驗的再認識;還有,MDMA能夠增進患者對人際關係的親密感和信任感,而能讓患者放下警戒心、更積極地與治療者來討論創傷經驗。綜合上述的假設,患者能夠在MDMA的輔助下,透過心理治療將創傷經驗轉化、整合進自己的生命之中,而不再成為對自己的一個巨大威脅。

這項研究計畫由許多參與者花費漫長的時間撰寫,在2001年10月1日送交到美國FDA進行評估後,很快地在11月2號獲得FDA核准,成為自1985年MDMA被列為一級管制藥品以來,第一個通過的使用MDMA輔助心理治療之研究計畫。這項計畫並未獲得美國政府的研究經費補助,畢竟這與美國政府「向毒品宣戰」的立場相衝突;而藥廠也不會有興趣進行研究投資,因為MDMA早已過了專利期,藥物利潤不高,而且MDMA僅會在整個療程中使用數次而非持續服用,藥廠自然興致缺缺。因此這項研究完全由MAPS募集私人資金來資助研究的進行,花費高達120萬美元。

但是在此同時,社會氛圍再次對MDMA興起了負面的批評,彼時擔任美國國家藥物濫用研究院(NIDA)的院長艾倫•萊西納(Alan Leshner)在美國參議院的國土安全及政府事務委員會上警告MDMA已經擴散入國高中族群,並宣稱科學家已經一致達成MDMA會造成腦部損害的共識。
 















圖片七:艾倫•萊西納(Alan Leshner)    ( 圖片來源:https://goo.gl/oWwm5W )


NIDA還發起了公開宣傳MDMA具危害性的活動,將兩張腦部影像的圖片―一個是一般人的大腦,另一個是使用MDMA兩周後的大腦―進行比較,顯示MDMA使用後大腦的血流有明顯的減少,藉此要證明MDMA會造成永久性的腦部傷害。然而事實上,那張一般人的大腦影像圖,是一位MDMA重度使用者在戒除使用一段時間後的影像,反而是證明了使用MDMA後仍然能夠讓腦部血流回復到正常狀態。

而在前一年,電視節目上出現過一張MDMA重度使用者的腦部影像圖,其中腦部出現好幾個洞,而被解讀為使用MDMA會造成大腦穿洞。但事實上,洞的部分是影像顯示為血流較慢的區域,而不是腦組織真的被掏空。不過這些圖片的錯誤詮釋都對社會大眾產生MDMA的負面印象。















圖片八:左邊為無使用MDMA者的大腦影像,右邊為使用MDMA者的大腦影像
( 圖片來源:https://goo.gl/JBKWqN )


因為MDMA負面宣傳的效應,讓美國國會議員發起一項「減少美國人受Ecstasy傷害法案 (Reducing Americans’ Vulnerability to Ecstasy (RAVE) Act)」,要加重MDMA買賣的罪刑。即便有眾多科學家參與聽證會以科學證據說明MDMA並未如聲稱般的具極大傷害性―甚至已經被誇飾到比海洛因還危險―但法案最終仍然通過。




17 

在取得FDA的核准後,研究計畫還需通過南卡羅萊納大學―預定的臨床試驗地點―人體試驗委員會的核准,確保研究符合研究倫理。然而經過幾個月的時間後,米霍佛收到內部消息表示南卡羅萊納大學無意核准如此具爭議性的研究計畫,因此只好將試驗地點改至米霍佛私人執業的治療室,修訂研究計畫後重新送FDA核准,並且將研究計畫送到第二個人體試驗委員會進行審核,後來都順利通過;此外,米霍佛還要向DEA申請一級管制藥品的使用執照,才能運用MDMA進行實驗。

然而,DEA核發管制藥物使用執照的進度十分緩慢,而不久後原先同意研究的人體試驗委員會也發出通知,表示研究計畫欠缺充足的證據能證明MDMA使用上的安全性,將可能造成受試者的傷害性,因此要求暫停所有的研究活動。後來都柏林和米霍佛得知有其他研究者與人體試驗委員會的委員聯絡,表示有尚未發表的研究結果,足以證明MDMA比過去研究的發現更具傷害性。

2002年9月,在著名期刊《科學》(Science)上刊登了一篇研究,標題為〈一般娛樂用劑量的MDMA對靈長類實驗動物造成嚴重的多巴胺神經系統毒性〉,作者又是瑞考特。瑞考特企圖模擬接近人類娛樂性使用的模式―每三小時給松鼠猴和狒狒靜脈注射2毫克/每公斤的MDMA,共注射三次―來進行動物實驗(這樣的模擬方式需要質疑的是,一回共服用三次MDMA還是比較少數的情形,而且靜脈注射MDMA的效果比起人類習慣的口服方式,藥效一定較強),結果造成部分實驗動物的死亡,而存活的實驗動物經過解剖後發現腦部的多巴胺系統出現嚴重受損,這在過去的研究中都不曾出現過。

此時已從NIDA卸任的萊西納,正擔任《科學》的發行人,也藉機將此研究成果大肆在媒體宣傳,要年輕人不要拿自己的頭腦做實驗,而消息經由媒體在全世界散播。西班牙一項自2000年即開始進行、同樣運用MDMA來輔助PTSD的心理治療研究,在2002年因為西班牙兩起使用Ecstasy而致死的案例而被迫中止,瑞考特也在研究發表後到西班牙報告MDMA造成多巴胺系統毒性的主題,等於宣判了西班牙研究的終結。而MAPS的研究計畫則仍舊等不到DEA的管制藥物使用執照,而一個個人體試驗委員會輪番拒絕給予研究核准,讓研究幾乎走到窮途末路。

然而對於瑞考特的研究,許多人都對研究結果表示懷疑,因為過去多年的研究都不曾有過這樣的現象,因此也有呼聲認為應該要複製相同的實驗方法來確認是否會得到一樣的結果。結果經過了一年的時間,《科學》發佈了撤回瑞考特文章的消息,因為原來的研究使用的不是MDMA,而是甲基安非他命,所以才出現如此獨特的結果。這個消息震驚研究圈,瑞考特回應是提供藥物的製造商標記藥物時標錯了,但製造商則否認是自己的疏失,此事件成為了羅生門。而這件科學研究的醜聞也引發對於瑞考特長年取得政府資源進行MDMA研究成果可信度的質疑,是否瑞考特為了協助政府進行MDMA的負面宣傳而在研究上有造假的可能性;而《科學》急就章地將一篇研究結果不尋常的文章刊登出來,又由發行人親自廣為宣傳研究結果,也讓人批評學術期刊淪為宣傳工具。



圖片九:喬治•瑞考特(George Ricaurte)撤回研究論文的聲明
( 圖片來源:Ricaurte GA, Yuan J, Hatzidimitriou G, Cord BJ, McCann UD. Retraction. Science. 2003 Sep 
                 12;301(5639):1479. )


因為瑞考特的文章遭撤除,很快地人體試驗委員會核准了MAPS研究的進行,不久後米霍佛也取得了DEA的管制藥品使用執照,MDMA輔助心理治療的研究終於可以在2004年初開始進行。




18


圖片十:第一項運用MDMA輔助PTSD患者的心理治療研究

( 圖片來源:Mithoefer MC, Wagner MT, Mithoefer AT, Jerome L, Doblin R. The safety and efficacy of (+/-)3,4-
                 methylenedioxymethamphetamine-assisted psychotherapy in subjects with chronic, treatment-
                 resistant posttraumatic stress disorder: the first randomized controlled pilot study. J Psycho- 
                 pharmacol. 2011 Apr;25(4):439-52.)


使用MDMA輔助PTSD患者的心理治療研究,選定了二十位經歷過與犯罪及戰爭相關創傷經驗(多數為性暴力),但治療成效不佳―定義為接受過至少三個月的抗憂鬱劑治療,加上六個月以上的心理治療,但PTSD症狀仍達到中等到嚴重的程度―的患者進入研究,患者罹患PTSD的時間平均長達20年。受試者分為兩組,12人分到實驗組會真正使用到MDMA,而8人分到對照組,只會使用到安慰劑(placebo),這樣將兩組治療的結果進行比較才能夠評估使用MDMA的效果,但在治療期間,治療者和受試者都不知道受試者服用的是MDMA還是安慰劑,以達到雙盲效果(double-blinded)來避免人為因素影響研究結果。治療者包括米霍佛(精神科醫師)和他的妻子安•米霍佛(Ann Mithoefer)(精神科護理師)從頭參與所有的治療。受試者所接受的療程共包含12次的心理治療,但只有第三次和第八次會使用到MDMA/安慰劑(以下稱實驗療程),前兩次是為受試者接受MDMA輔助心理治療的準備工作,每次實驗療程之後都會有四次的心理治療來協助受試者回顧治療經驗和進行整合工作。

實驗療程會給予受試者口服125毫克的MDMA,若治療者評估受試者適合再補充MDMA,會在療程的兩個小時後再給予62.5毫克的MDMA。受試者服用MDMA後,躺在沙發上閉眼或戴上眼罩,治療室會播放音樂協助受試者放鬆和誘發情緒,受試者可自行挑選音樂或選擇不聽。實驗療程包含讓受試者進行內省以及與治療者討論兩部分,但治療過程並沒有一個標準制式的治療架構,而允許受試者在MDMA的作用下,透過內省的過程自發地挖掘要探索的創傷經驗素材,治療者再偕同受試者進行經驗的處理,因此內省與討論的時間分配是彈性的,但治療者也會評估狀況來引導治療狀態的轉換。實驗療程的時間約八小時,結束後受試者會留過夜休息,隔天再進行一次純心理治療。

研究使用的評估指標為CAPS (Clinician-Administered PTSD Scale),是由研究者為受試者進行結構式訪談,評估受試者PTSD的症狀分數,參與研究的受試者CAPS分數必須大於50分,也就是中等以上的疾病嚴重度。研究結果發現,對照組(也就是接受純心理治療)受試者的CAPS平均分數從79.6分下降到59.1分,而實驗組受試者的CAPS平均分數則從79.2分下降到25.5分;而從臨床療效(定義為受試者CAPS下降的分數大於原始分數的30%)來看,實驗組12人中有10人達到臨床療效(比例83.3%),而對照組8人中有2人達到臨床療效(比例25%);此外,實驗組有10人不再符合PTSD的診斷,而對照組則為2人。





























圖片十一:左欄縱軸是CAPS數值(研究者為受試者評分),右欄縱軸是IES-R數值(受試者自行評分);橫軸
                是不同測試的時間點,時間1是治療前,時間2是第一次實驗療程後的3到5天,時間3是第二次實驗
                療程後的3到5天,時間4是第二次實驗療程後的兩個月;虛線是對照組,實線是實驗組。

( 圖片來源:Mithoefer MC, Wagner MT, Mithoefer AT, Jerome L, Doblin R. The safety and efficacy of (+/-)3,4-
                 methylenedioxymethamphetamine-assisted psychotherapy in subjects with chronic, treatment-
                 resistant posttraumatic stress disorder: the first randomized controlled pilot study. J Psycho- 
                 pharmacol. 2011 Apr;25(4):439-52.)


8個對照組的受試者在進行過第一次完整療程後,也開放他們接受使用MDMA的療程,其中7個人選擇接受治療(一個受試者因為明顯改善而選擇不加入),CAPS平均分數從65.6分下降到33.9分,而七個人都有達到臨床療效。由這些研究結果顯示,使用MDMA輔助PTSD患者的心理治療有相當驚人的顯著療效。

另外研究也針對MDMA的安全性做分析,受試者使用MDMA後體溫、心跳、血壓都有上升,在實驗療程結束時都回到正常值,並沒有引發嚴重的身體不適。另外使用MDMA的受試者在實驗療程當天較常出現的副作用包括牙關緊咬、噁心、畏寒、眩暈、食慾下降、平衡感減弱,但都在受試者可忍受的範圍內,沒有出現嚴重的藥物副作用,顯示在有醫療人員監督之下的治療環境,使用MDMA是具有足夠的安全性的;至於受試者的認知功能,在治療前後進行測試並沒有產生減損的情形。

這項研究從2004年進行到2008年,共經過了四年半才完成,並於2010年完成研究論文獲得刊載。在這項研究結束後,研究者又對受試者進行了長期的追蹤,16位有完成CAPS再評估的受試者中,有14位的CAPS分數無明顯上升,另外兩位則有PTSD復發的情形,顯示多數受試者接受的MDMA輔助心理治療具有持續的療效,平均時間長達三年半;而兩位復發的受試者,後來有再接受一次的實驗療程,症狀也都再次獲得明顯的緩解,不再符合PTSD的診斷。




19

若從休金將MDMA介紹給澤夫的1976年算起,到這篇研究文獻發表的2010年,使用MDMA輔助心理治療―無論是1985年前的合法期或之後的非法期―的歷史已經超過三十年。有人說這篇研究其實是用當代醫學典範的實證科學研究方法,來證明二、三十年前心理治療社群就已經發現的神奇妙方,但卻是透過繞了好大一個圈子,面對法律的禁止、科學研究的限制、公權力的打壓和社會輿論的恐慌,才緩慢地累積出這樣的成果。

不過,要證明MDMA確實具有臨床治療用途的價值、推翻DEA將MDMA列為一級管制藥物的法條來讓MDMA的管制等級降級並能實際在治療上合法運用,還有很長的一段路要走。一個藥物要能取得FDA核准用於治療,必須先進行動物實驗確認安全性,進入到人體試驗又分為三個階段:第一階段(Phase 1)是確認藥物在人體上使用的安全性,就如1994年葛洛伯所進行的實驗;在確認藥物使用為安全的條件下,才能進行第二階段(Phase 2)的實驗,測試藥物是否具有治療效果,就如米霍佛的PTSD研究;當確認藥物確實有療效,並且需要有數個研究計畫(研究設計上可以有所差異)的結果予以支持,才能進展到第三階段(Phase 3)的實驗:運用同一套研究設計,同時在多個研究地點進行實驗、含括更多的受試者,證明藥物確實具有治療價值。

除了米霍佛在美國的研究,在MAPS的主導下瑞士也已經完成了一項類似的研究(雖然治療成效不若米霍佛的顯著),另外目前在美國的科羅拉多州、加拿大和以色列也已陸續展開第二階段的臨床實驗。累積了這些研究的成果,MAPS將繼續朝向第三階段的臨床實驗邁進,並期望在2021年完成所有研究,讓MDMA取得FDA核准,合法運用在PTSD的治療上―但仍需要相當多的人力及資源的投入。

而米霍佛從2010年開始進行的第二項PTSD研究―以退伍軍人、消防員和警察為受試對象―則反映了美國目前面對的一項重大挑戰:從阿富汗、伊拉克戰爭中退役的軍人,飽受戰爭的殘酷體驗以及對生命安全的威脅,有高達18%的人罹患PTSD,總人數預估將會接近五十萬人。大多數的退伍軍人並沒有接受到足夠有效的治療,症狀的長期困擾不僅讓退伍軍人身心受創,也成為了美國政府在照顧退伍軍人的社會福利、醫療支出的沉痾。這項研究目標招募24名受試者,目前最後一位受試者已經進入療程,但在研究的將近五年期間,有數百人嘗試聯絡研究 團隊希望接受治療試驗,顯示戰爭創傷的治療需求相當迫切;然而即便這項研究計畫企圖針對戰爭為美國帶來的後遺症提出解方,但依舊沒有獲得美國政府的經費補助。都柏林等人也嘗試積極與美國軍方合作,期望發展針對罹患PTSD的退伍軍人之臨床研究計畫,藉此讓政府單位能夠更為積極和開放地接受MDMA的科學研究。

除了PTSD的研究之外,當年與都柏林合作完成第一份MDMA人體安全性實驗的葛洛伯,從2013年起與MAPS啟動了一項研究計畫,運用MDMA輔助心理治療來治療成年自閉症者的社交焦慮。自閉症者特殊的思考及人際互動模式經常會造成在社交上的障礙,因此自閉症者容易在社交互動上產生焦慮感。這項研究假設MDMA促進血清素以及催產素的分泌,可以增強受試者的社交敏感度和人際互動關係,並消解人際互動帶來的焦慮感,透過實驗療程使用MDMA並搭配無使用藥物的心理治療下,由治療者與受試者來處理社交焦慮的問題。

此外,都柏林最初計畫與葛洛伯發展運用MDMA來治療癌末病人面臨死亡所產生的焦慮症狀之研究,也在尋找到新的研究合作者之後,在今年獲得美國FDA核准研究計畫,但受試者對象擴及到罹患任何造成生命威脅的疾病患者。

透過近年的臨床研究成果累積以及都柏林擅長的媒體宣傳,讓西方社會在長期誇大聳動的媒體渲染與道德恐慌之外,認識到了MDMA的不同面貌。MDMA究竟是藥還是毒,恐怕從來就不應該以是或否的選擇題來做判斷,端賴MDMA在什麼樣的情境脈絡下、以什麼樣的方式來使用來做思考;並且我們不能忽視政治、文化、經濟、意識形態等因素,是如何在MDMA的歷史中,為MDMA掛上毒品的標籤產生了關鍵的影響力量。